الأنشطة المسكنة وخافضة للحرارة لحمض 4-هيدروكسي أيزوفثاليك

4-حمض الهيدروكسي أيزوفثاليوهو منتج ثانوي لتصنيع حمض الساليسيليك عن طريق تفاعل كولبي-شميت وقد وجد أنه مكون رئيسي لـ&# 39 ؛ الغبار البني&# 39 ؛ بقايا من عملية التسامي لتنقية حمض الساليسيليك 1 • تحليل عينة نموذجية من&# 39 ؛ الغبار البني&# 39 ؛ أظهرت أنها تحتوي على 10 في المائة من الساليسيليك ، و 82 في المائة من 4-هيدروكسي أيزوفثاليك و 3 في المائة من أحماض 2-هيدروكسي أيزوفثاليك ، مع بعض المواد غير العضوية.

من هذا المصدر ، من المحتمل أن تكون هناك كمية كبيرة من حمض 4-هيدروكسي أيزوفثاليك ، حيث يتم فحص كيمياءه كجزء من برنامج بحث حول تفاعل كولبي-شميت في مختبر الأبحاث الكيميائية •. من خلال النظر في التشابه الهيكلي لحمض الساليسيليك ، اقترح في مختبر الأبحاث الكيميائية أن حمض 4-هيدروكسي أيزوفثاليك قد يمتلك أيضًا خصائص دوائية مماثلة. وفقًا لذلك ، في فبراير 1954 ، بدأ التحقيق الدوائي في وير ، وبما أن النتائج كانت مواتية ، فقد أجريت أيضًا دراسات كيميائية حيوية.

في التجارب الأولية ، تم إعطاء الأدوية عن طريق طريق الصفاق ، وتم تعليق مشتقات الأسبرين وحمض الفثاليك في أكاسيا صمغ بنسبة 5 في المائة. في اختبارات المسكنات ، تم استخدام شكل مبسط من مقياس المسكنات من Green و Young و Godfrey3 ، والذي يقيس الاستجابات من حيث الضغط ، المطبق على طرف الذيل ، المطلوب لاستنباط صرير من جرذ صغير. أظهرت هذه الطريقة أن حمض 4-hydroxyisophthalic يمتلك بلا شك خصائص مسكنة ، متوسط ​​جرعته الفعالة هو 303 (حدود 261-353) مجم. لكل كجم. في الاختبارات المقارنة أظهر 4-1 (حدود 3 · 2-5 · 5) في المائة من نشاط الكودايين. كانت الجرعة المميتة المتوسطة (LD50) للفئران الصغيرة 1،071 (حدود 968-1،185) ملغ. للكيلو جرام وجرعة 600 ملليجرام. لكل كجم. تم تحمله من قبل جميع الجرذان السبعة والثمانين التي تلقته. تشير مقارنة LD50 لحمض 4-هيدروكسي أيزوفثاليك مع الأرقام المنشورة المقابلة للكوديين 4 إلى أنه يمتلك حوالي 10 في المائة من سمية الكوديين. مقارنة بحمض 4-هيدروكسي أيزوفثاليك ، كان الأسبرين أكثر سمية وأقل فعالية. كان LD50 541 (حدود 485-603) مجم. لكل كيلو جرام و جرعة 300 مجم. لكل كيلوجرام ، والذي تحملته جميع الجرذان ، فشل في إظهار أي تأثير مسكن ، على الرغم من ظهور جرعات أعلى للقيام بذلك. في الاختبارات المقارنة للنشاط الخافض للحرارة في الأرانب ، وجد أن حمض 4-هيدروكسي أيزوفثاليك كان بنفس فعالية الأسبرين في مقاومة الحمى الناتجة عن تحضير البيروجين من Proteus vulgaris.

نظرًا لأن حمض 4-hydroxyisophthalic قد وعد بأن يكون له قيمة سريرية من نوع مشابه للأسبرين ، ولكن أكبر منه ، فقد تم إجراء اختبار السمية المزمنة عن طريق إعطاء الدواء بنسبة 0 · 5 و 1 · 0 في المائة في النظام الغذائي للفئران من أجل فترة أربعة عشر أسبوعا. في هذه التجربة ، أظهر سمية منخفضة جدًا ، من نفس ترتيب الأسبرين ، والذي تم استخدامه كمرجع. تم إجراء اختبارات المسكنات أيضًا باستخدام أحماض 2-هيدروكسي أيزوفثاليك ، وفثاليك ، وتريفثاليك ، وإيزوفثاليك. كان حمض 2-هيدروكسي حوالي 4-هيدروكسي ، بينما أظهرت الأحماض غير المستبدلة نشاطًا طفيفًا.

أظهرت التحقيقات الأولية حول إفراز الفئران حمض 4-هيدروكسي أيزوفثاليك أنه في غضون 24 ساعة. حوالي 40 في المائة من 10 مليجرام. الجرعة المعطاة عن طريق أنبوب المعدة تفرز في البول دون تغيير ونحو 25 في المائة في البراز. استندت طريقة التقدير إلى اللون الأرجواني المحمر المتشكل عند السماح للحمض بالتفاعل مع نترات الحديديك. فشل التحلل المائي للحمض في زيادة كمية حمض 4-هيدروكسي إيزوفثاليك الحر ، مما يشير إلى عدم وجود بعض الأشكال المترافقة من البول ، بينما تم توضيح عدم وجود مستقلبات أخرى محتملة ، مثل حمض الساليسيليك ، هيدروكسي بنزويك والجنتيسيك ، عن طريق الورق الكهربائي. التجارب السريرية للتحقيق في التطبيقات العلاجية المحتملة لهذه النتائج جارية.